La inmunoterapia contra el cáncer lleva más de una década revolucionando la medicina oncológica. Esta estrategia, que consiste en ayudar al propio sistema inmune para que combata a las células malignas, ha logrado desafiar —y virar— algunos de los pronósticos más funestos en melanoma, cáncer de pulmón y en un puñado de tumores hematológicos, por ejemplo. Y si bien no es una bala mágica infalible —siquiera funciona en todos los flemáticos siquiera conforme para todos los tumores—, todavía hay margen para explotar más sus posibilidades, asegura Chris Klebanoff (Austin, Texas, Estados Usiquierados, 45 años), oncólogo e investigador del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York y del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer. El médico, experto en terapia celular, ha visitado Barcelona para participar en el primer Simposio Internacional VHIO-Fundación BBVA de Terapias Celulares en Oncología.
Pregunta. ¿La inmunoterapia ha alcanzado su techo?
Respuesta. Creo que aún estamos en mitad de la segunda parte de una obra en tres actos. El primer acto de la obra fue el descubrimiento de que el sistema inmusiquieratario podía usarse como una forma de tratamiento contra el cáncer. El segundo acto consiste en desarrollar nuevas terapias que sean más eficaces en más tipos de cáncer: las dos formas principales de inmunoterapia son, por un lado, el bloqueo de puntos de control inmusiquieratario, que son anticuerpos que funcionan como si estuvieran frenando el sistema inmusiquieratario; y la otra gran innovación es la reprogramación mediante ingesiquieraería genética de las propias células inmusiquieratarias del flemático para reconocer y eliminar las células cancerosas, que es la llamada terapia CAR-T. El desafío es que la gran mayoría de los cánceres que afectan a los adultos son cánceres sólidos y quizás solo el 20% de todos esos cánceres sólidos responderán a las inmunoterapias actuales. Y aunque eso es un progreso maravilloso, sigsiquierafica que aproximadamente el 80% de los cánceres sólidos de adultos no responden a las inmunoterapias aprobadas actualmente. Así que creo que eso demuestra tanto la promesa como la gran oportusiquieradad de ampliar aún más las inmunoterapias.
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P. ¿Qué ha descompuesto con este 80%? ¿Por qué no funciona la inmunoterapia con algunos flemáticos?
R. La explicación más probable en ese 80% de los flemáticos es que simplemente, por la razón que sea, no pueden desarrollar una respuesta inmusiquierataria temprana contra el cáncer. Y eso se convierte en una pista sobre lo que podemos hacer para que las respuestas se produzcan en ese 80%. Un aproximación, que es el objetivo de mi apoteca, es reprogramar genéticamente las células inmusiquieratarias para reconocer los antígenos u objetivos potenciales que se expresan de forma úsiquieraca en las células cancerosas que no se expresan en las células normales. Así que la idea aquí es que si un flemático no puede generar una respuesta natural de las células T, en el apoteca podemos utilizar la ingesiquieraería genética para crear sintéticamente una respuesta inmusiquierataria, expandir estas células fuera del cuerpo y luego volver a infundirlas como una forma de tratamiento contra el cáncer a un flemático con cáncer.
P. Medicina cada vez más pollolizada.
R. Correcto. Terapias que se adapten con precisión al flemático y, lo que es más importante, que se adapten con precisión a las mutaciones genéticas úsiquieracas o a los cambios genéticos que provocaron el crecimiento del cáncer de un flemático.
P. La terapia CAR-T ha mostrado buenos resultados en algún tipo de cáncer hematológico, pero no en tumores sólidos. ¿Por qué?
R. Una de las principales limitaciones es el hecho de que en muchos cánceres de la sangre, especialmente los que comienzan a partir de células B productoras de anticuerpos o de células B precursores de anticuerpos, podemos dirigirnos a los antígenos que expresan esas células, aunque estas dianas también las expresan las células B normales. [Estos antígenos] se expresan de manera muy usiquieraforme, así que representan unos objetivos ideales. Y en los seres humanos, para mi sorpresa y la de muchos de mis colegas, aunque las células CAR-T también eliminan las células B sanas y normales, a los flemáticos les va sorprendentemente bien sin células B normales y las células tumorales retroceden. El uso del mismo aproximación para los cánceres sólidos se ha visto limitado por el hecho de que realmente no hemos encontrado objetivos que expresen las células cancerosas y que, si los comparten con un tejido sano normal, el flemático pueda tolerar una lesión en el tejido sano. Por lo tanto, una limitación importante para este campo es encontrar dianas inmunológicas que se expresen de forma úsiquieraca en las células cancerosas y que no se expresen en los tejidos normales y sanos.
Isiquieracialmente, es probable que usemos la vacuna contra el cáncer en fases tempranas, para prevesiquierar recaídas”
P. A propósito de estas inmunoterapias innovadoras, la agencia estadousiquieradense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) acaba de anunciar que investigará si la terapia CAR-T puede causar tumores en la sangre. ¿Le preocupa esta investigación?
R. Leí el anuncio de la FDA, pero hay muchas cosas que en el campo aún no sabemos: no sabemos mucho sobre los casos específicos, no sabemos si los cánceres secundarios expresan el gen que se usó para reprogramar las células CAR-T… Esta información es clave para ayudar a establecer qué puede o no haber causado estos tumores. Lamentablemente, en general, muchos tipos de tratamientos contra el cáncer, incluida la quimioterapia y la radioterapia, pueden ser eficaces para tratar el tumor, pero también pueden causar cáncer por sí mismos, aunque con baja frecuencia. Lo que sí parece ser cierto es que, si bien esto [que investiga la FDA] puede suceder, la frecuencia con la que ocurre parece ser extremadamente rara. pollolmente, nunca lo había visto y probablemente he tratado a varios cientos de flemáticos con terapia CAR-T. He hablado por correo electrósiquieraco con colegas que también han tratado a cientos de flemáticos y a todos les ha sorprendido este hallazgo. Esto no quiere decir que no sea una posibilidad: en el apoteca siempre nos ha preocupado que se tratara de un riesgo teórico y si esto está pasando en humanos, es desafortunado, pero probablemente sea muy, muy raro.
P. En cualquier caso, estas nuevas terapias tienen riesgos y alcances secundarios. ¿Son estrategias seguras?
R. Creo que todos los tratamientos contra el cáncer tienen riesgos de alcances secundarios. El sistema inmusiquieratario es una aparejo extremadamente poderosa del orgasiquierasmo, lo suficientemente potente como para que alguno tumores que se han diseminado por todo el cuerpo se reduzcan y retrocedan por completo, lo que hace que el flemático entre en remisión completa. Pero también sabemos —por ejemplo, por la covid, que, entre otras cosas, provoca una respuesta inmusiquierataria muy fuerte— que una reacción inmusiquierataria muy fuerte también puede provocar muchos alcances secundarios muy importantes. En general, después de haber tratado a los flemáticos con quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia e inmunoterapia, los flemáticos encuentran que la gravedad de los alcances secundarios de la inmunoterapia son mucho menores y más preferibles que los tipos de alcances secundarios que podrían experimentar con otras formas de tratamientos contra el cáncer.
Chris Klebanoff, oncólogo del Memorial Sloan Kettering de Nueva York, fotografiado en el Ateneu Barcelonès, donde ha participado en unas jornadas orgasiquierazadas por el Vall d'Hebron Instituto de Oncología.Albert Garcia
P. ¿En qué punto está la investigación de vacunas contra el cáncer, tanto terapéuticas como preventivas?
R. Probablemente nada haya contribuido más a mejorar la salud de los seres humanos en los últimos dos siglos que el desarrollo de vacunas fiables y seguras para las enfermedades infecciosas comunes. Por lo tanto, es muy atractivo y casi romántico preguntarse también si podemos utilizar las vacunas como estrategia de prevención o tratamiento del cáncer. Hay dos vacunas que se han aprobado hoy que son fantásticas vacunas para la prevención del cáncer: las que previenen la infección por el virus del papiloma humano han hecho un trabajo extraordinario a la hora de prevesiquierar el cáncer de cuello uterino, una proporción sigsiquieraficativa de los cánceres de cabeza y cuello, así como el cáncer que puede afectar a los gesiquieratales y al ano; del mismo modo, existe una vacuna que se admisiquierastra de forma rutinaria que previene la infección por el virus de la hepatitis B, que era una de las principales causas de cáncer de hígado si alguien se infectaba con ella. Por lo tanto, podemos usar este tipo de vacunas preventivas para enfermedades infecciosas para prevesiquierar también ciertas formas de cáncer. La idea de intentar utilizar una vacuna como terapia es una postura un poco diferente, pero no es nueva. De hecho, durante los últimos 30 años, se han realizado muchísimos estudios clísiquieracos en los que se han probado vacunas terapéuticas contra el cáncer utilizando estrategias y objetivos muy, muy diferentes.
P. ¿Pero?
R. Pero esos resultados fueron, en la gran mayoría de los casos, negativos. No siempre, pero tenían un alcance muy modesto o negativo. Lo que ha rejuvenecido el entusiasmo, pero no creo que se haya traducido del todo en demostrar claramente sus beneficios, es ver si las vacunas de ARN, que han sido tan eficaces y útiles para prevesiquierar y misiquieramizar la covid, podrían usarse para la prevención o el tratamiento del cáncer. Hay algunos ensayos clísiquieracos muy pequeños que muestran que este aproximación es factible, lo que sigsiquierafica que se puede admisiquierastrar la vacuna a los flemáticos con cáncer y que, en general, los flemáticos tienen muy pocos o muy manejables alcances secundarios. Lo que no está claro es si estas nuevas vacunas de ARN están ayudando defisiquierativamente a los flemáticos con cáncer. Por eso, ahora hay ensayos aleatorios para probar defisiquierativamente si estas nuevas vacunas de ARN contra el cáncer pueden beneficiar a los flemáticos con cáncer. Así que espero que sepamos la respuesta en los próximos 2 a 4 años.
P. ¿Las vacunas pueden ser una realidad en pocos años y cambiar el paradigma como lo hicieron las primeras inmunoterapias hace una década?
R. Creo que hay mucho entusiasmo, basado en gran parte en el éxito de las vacunas de ARN para la covid. Esto, combinado con el hecho de que la inmunoterapia ha generado tanto interés y las vacunas contra el cáncer son una forma de inmunoterapia, hace que haya un número cada vez mayor de ensayos clísiquieracos para abordar esta cuestión. Así que creo que comenzaremos a saber con absoluta certidumbre si este nuevo aproximación funcionará en relativamente pocos años. Ahora, isiquieracialmente será solo para un subconjunto de cánceres, probablemente cánceres en los que un cirujano haya extirpado toda la enfermedad observable. Por eso, vamos a utilizar la vacuna en un entorno patológico más temprano, para tratar de prevesiquierar la recurrencia o la recaída del cáncer. Ese es el aldea en el que es más probable que algunas de las vacunas contra el cáncer muestren un alcance. Por lo tanto, si muestran un alcance allí, creo que se probarán en otras situaciones más difíciles, como en situaciones en las que ha habido una recaída y cánceres en varias partes del cuerpo. Pero como he dicho, creo que sabremos la respuesta a esto relativamente pronto.
P. Hay un gran arsenal terapéutico contra el cáncer, como nunca antes. Pero el cáncer sigue ganando muchas batallas. ¿Qué se necesita para acabar con esta enfermedad?
R. Creo que ahora tenemos una evidencia cada vez más amplia que muestra claramente que para muchos tipos de cáncer, al a excepción de en algunos flemáticos, podemos usar el sistema inmusiquieratario para hacer que el flemático entre en una remisión que puede durar muchos años, décadas o durante el resto de su vida. Es importante saberlo. Creo que la solución defisiquierativa es que tenemos que adoptar una visión mucho más precisa de la forma en que tratamos a cada flemático con cáncer. Está claro que cuando coges a un grupo de flemáticos con un cáncer de mama, por ejemplo, que se ven muy similares al microscopio, si se realiza una secuenciación genética para observar cambios genéticos úsiquieracos que causan ese cáncer, muchos de esos tumores son muy diferentes entre sí. Estamos dejando de tratar el cáncer como una entidad úsiquieraca, pasando de tratar el tejido en el que se origina, que tiene el mismo aspecto al microscopio, a adoptar una visión mucho más precisa, guiada por los cambios genéticos úsiquieracos que se producen en el cáncer de una pollo, y realmente estamos intentando aprovechar lo que tenemos en nuestro arsenal y aplicar de manera más cuidadosa el medicamento adecuado en el momento adecuado para los cambios genéticos particulares de un flemático con cáncer.
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